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现在碰到的问题和其他生物医学研究领域在进入临床应用时遭遇的情况是一样的。

Rothberg 表示Ion Torrent 技术的发展将超越摩尔定律,这并不是说我们比摩尔定律更快 ,是因为我们在利用累积40年来的摩尔定律。Life Technologies 上周宣布Ion 318芯片即将上市,它可将PGM个人化操作基因组测序仪每次运行的测序通量提高至1 GB,并可实现包括RNA在内的更多测序应用。

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通过密布于半导体芯片上的微反应孔和专有的大规模并行芯片感应器,组合独特的微流体机械和流体设计,使研究人员能够在 2小时内,获取从10Mb到1Gb以上的高精确度序列(选择与PGM测序仪匹配的不同款型半导体测序芯片)。Life Technologies的Jonathan Rothberg(Ion Torrent的创始人和董事长)上周于旧金山召开的分子医学三方会议上表示,Ion Torrent已利用其PGM完成对英特尔的创始人之一戈登摩尔(Gordon Moore)的基因组进行测序,令摩尔成为第一个用post-light测序技术测序的人类基因组。就在一个月前,Life Technologies刚刚宣布将马上发售的Ion 316芯片已经提升至610万个可访问的传感器,每次运行能产生100万个100个碱基的序列,通量达100 MB。Ion Torrent 个人基因组测序仪打破摩尔定律? 2011-10-06 11:38 · genesquared Ion Torrent个人化操作基因组测序仪(Personal Genome Machine简称PGM)在中国发售。与此同时,Life Technologies将推出RNA测序试剂盒和RNA分析软件与之配套。

Felton还表示,Ion Torrent研发中心已经实现了测序读长超过300个碱基,到明年读长有望攀升至400个碱基2010年,华为内部将业务划分成四个业务集团:运营商基础网络、企业业务、个人消费(如云手机)、其他业务(如互联网)。针对这个情况,屠教授进一步去除了青蒿提取物中不具抗疟效果的酸性部分但保留了毒性低抗疟力改善的中性部分。

对这个地区的一项研究指出, 当地的疟疾患病率虽然在采取防治措施后有了显著降低,最近却有回升的迹象 (Trape et al., 2011) .这个现象有可能与耐药性蚊媒的出现有关。只要传播疟原虫的蚊媒仍在非洲地区滋生,疟疾就有可能复燃。在此研究中,他们首次建议为了防止疟疾的复发和抗药性疟原虫的产生,应考虑复方药物疗法 (Jiang et al., 1982; Li et al., 1984)。可是,这样得到的青蒿提取物仍具毒性和副作用。

不出所料,改用乙醚低温提取后,研究人员如愿获得了抗疟效果更好的青蒿提取物。该项目组织了来自~60多个研究机构和单位的500多名研究人员参与 (张剑方等. 2006)。

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不幸的是,甲氟喹抗性疟原虫的产生也削弱了Fansimef (一种由凡西达和甲氟喹组合的复方药) 的药效。在塞内加尔的Dielmo村庄,一条源于地下泉水的小溪流经这村庄导致了疟疾感染一直保持在一个较高的水平。但也有少数,它们的诞生对人类健康的改善所起的作用和意义是立竿见影的。数据显示,使用单剂量的甲氟喹就能治愈感染氯喹抗性疟原虫的患者 (Trenholme et al., 1975)。

经过深入的调查研究,我们毫无疑问地得出结论:中国中医科学院北京中药研究所的屠呦呦教授是发现青蒿素的首要贡献者。这二者的抗性都起源于东南亚、而后传播至非洲地区。而当恶性疟原虫对合成的抗疟药氯喹 (chloroquine) 产生抗性后,小孩患疟死亡率迅速升高的情形也就不足为奇了。美方的努力促成了甲氟喹 (mefloquine) 的发现。

在前一种天然药物奎宁 (quinine) 的引入之前,疟疾在全球是一种死亡率极高的疾病。今年的拉斯克-狄贝基临床医学研究奖 (Lasker DeBakey Clinical Medical Research Award) 授予了中国科学家屠呦呦,以表彰她在青蒿素 (artemisinin) 的发现及其应用于治疗疟疾方面所做出的杰出贡献。

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523项目的成功反映了其特有的、集众多的研究单位和科研工作者之长的大协作精神。它们最终诱导虫体内的氧化应激反应 (Klonis et al., 2011)。

于是他们着手对提取方法进行改进。同样,甲氟喹作为单一的抗疟药引入亚洲后也产生了抗药性。由屠呦呦和她的同事们一起研发的抗疟药物青蒿素就是这样的一个例子。他证实了青蒿素及其衍生物具有抗疟速效的特点,并不遗余力地倡导青蒿素及其衍生物与另外一种伴侣药物组合给药以彻底清除疟原虫。然而,在改变疗法的过程中患者的死亡 (尤其是儿童) ,常常会在新疗法引入之前发生。制药商们更愿意将资源和精力投放到富庶国度里有利可图的疾病上。

他们以鼠疟原虫为模型检测了200多种中草药方和380多个中草药提取物。李国桥的研究团队也开发出一种用于治疗脑型疟的含青蒿素的栓剂,目前这种栓剂已在非洲地区的临床上使用。

项目短期的目标是要尽快研制出能在战场上有效控制疟疾的药物 (到1969年已确立三种防治方案) ,而它的长远目标是通过筛选合成化合物和中草药药方与民间疗法来研发出新的抗疟药物。我们希望这种情况也能发生在其他中草药如青蒿素上。

我们希望未来会有更加和平的动力去驱动抗疟新药的研发。在文革时期,发表科学论文也是不可能的。

尽管人们在青蒿素抗性的问题上还存在着争议,谨慎的做法是假定它是抗药性发生的早期并设法去限制这些抗性疟原虫的传播。栓剂的使用缩短了治疗周期并提高了存活率。我们已经知道青蒿素的抗疟活性与血红蛋白的消化和血红素铁的释放有关。在接下来的几个月里,尽管屠呦呦的研究团队在获得高质量的青蒿晶体上遇到了一些挫折,另外两个团队 (云南药物研究所的罗泽渊和山东省中医药研究所的魏振兴等) 通过使用屠呦呦提供的信息和提取方法,很快就从当地的黄花蒿A. annua L. (译者注:A. annua L是叫黄花蒿或青蒿还有争论) 中提炼出了具有良好的抗鼠疟原虫效果的纯青蒿晶体。

当年在越南战争的战场上,由于疟疾的流行,作战双方的士兵纷纷感染疟疾,严重地影响了部队战斗力。在其使用后不久,便有大量的报道指出恶性疟原虫对凡西达产生了抗性。

然而,由于当时的北越政府缺乏相应的研究机构和科研条件,他们只能转而求助于中国。尽管战胜疟疾的任务仍然很艰巨,屠呦呦和她中国的同事们发现的青蒿素给我们带来了希望。

在氯喹抗性被鉴定出是由于位于疟原虫的PfCRT转运蛋白的编码基因的突变引起之后 (Fidock et al., 2000) ,这些突变也被阐明其实并非源于非洲、而是从东南亚引入非洲的 (Wooton et al., 2002)。正如Klayman1985年所指出的,只有极少的天然产物含过氧基团,这种过氧化物也为我们在研发新抗疟药上提供了一个契机 (Charman et al., 2011)。

令人不安的是在非洲,近年蚊媒对菊酯类杀虫剂的抗性有明显上升的趋势 (Ranson et al., 2011)。1969年1月,屠呦呦被任命为北京中药研究所523课题组的组长,领导对传统中医药文献和配方的搜寻与整理。接受青蒿素单方治疗的病人一般能很快恢复,但是如果病人过早停药,往往会导致疟疾症状的复发。获知中国人发现了青蒿素之后,Nick White (一位在泰国工作的英国牛津大学教授) 也开始对青蒿素及衍生物进行研究。

目前这种青蒿素复方已成为世界上治疗疟疾的标准疗法。尽管WRAIR的研究人员对大量的羟基过氧化物进行了测验,但并未发现具有抗疟活性的物质 (Klayman, 1985)。

参考文献 Charman, S.A., Arbe-Barnes, S, Bathurst, I.C., Brun, R., Campbell, M., Charman, W.N., Chiu, F.C.K., Chollet, J., Craft, J.C., Creek, D.J. et al. (2011) Proc. Natl. Acad.Sci. U S A. 108, 4400-4405. Dondorp, A.M., Nosten, F., Poravuth, Y., Das, D., Phyo, A.P., Tarning, J., Lwin, K.M., Ariey, F., Hanpithakpong, W., Lee, S.J. et al. (2009) N. Engl.J. Med. 361, 455-467. Fidock DA, Nomura T, Talley AK, Cooper RA, Dzekunov SM, Ferdig MT, Ursos LM, Sidhu AB, Naud B, Deitsch KW et al. (2000) Mol. Cell 6, 861-871. Jiang, J.-B., Li, G.-Q., Guo, X.-B., Kong, Y.C., Arnold, K. (1982) Lancet 2, 285-288. Klayman, D.L. (1985) Science 228, 1049-1055. Klonis, N., Crespo-Ortiz MP, Bottova, I., Abu-Bakar, N., Kenny, S., Rosenthal, P.J., Tilley, L. (2011) Proc. Natl. Acad.Sci. U S A. 108,11405-10410. Li, G., Arnold , K., Guo, X., Jian, H., Fu, L. (1984) Lancet 2, 1360-1361. OMeara, W.P., Mangeni, J.N., Steketee, R., Greenwood, B. (2010) Lancet Infect Dis.10, 545-555. Qinghaosu Antimalarial Coordinating Research Group (1979) Chinese Med. J. 12, 811-816. Ranson, H., NGuessan, R., Lines, J., Moiroux, N., Nkuni, Z., Corbel, V. (2011) Trends Parasitol. 27, 91-98. Trape, J.F., Tall A., Diagne, N., Ndiath, O., Ly, A.B., Faye, J., Dieye-Ba, F., Roucher, C., Bouganali, C., Badiane, A., et al. (2011) Lancet Infect. Dis. Published online August 18, 2011. 10.1016/S1473-3099 (11) 70194-3. Trenholme, C.M., Williams, R.L., Desjardins, R.E., Frisher, H., Rieckmann, K.H., Canfield, C.J. (1975) Science 190, 792-794. Tu, Y.Y. (1981) Fourth Meeting of the WHO Scientific Working Group on the Chemotherapy of Malaria TDR/CHEMAL-SWG (4) / (QHS) /81.3 Wootton, J.C., Feng, X., Ferdig, M.T., Cooper, R.A., Jianbing Mu. J., Baruch, D.I., Alan J. Magill, A.J., Su X. (2002) Nature 418, 320-323. 张剑方等 (2006) 《迟到的报告五二三项目与青蒿素研发纪实》。在使用奎宁的百余年里,治愈所需奎宁剂量的增加的幅度 (耐药性上升幅度) 还是相对缓慢的。

奎宁的使用迅速降低了人类患疟疾的死亡率。因为可选择的疗法有限,在决定改变疗法之前需要对其功效进行一番周密的评估。

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